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【健康報】聚焦“眼表疑難病”,將多項成果輸出國外,中山眼科中心的這個團隊是如何做到的?


編者說:隨著時代變遷,疾病譜的改變讓眼科的熱點、難點日新月異。以沙眼在我國被消滅為最典型例證,感染和外傷性眼病逐漸減少,而與現代生活方式以及衰老相關的眼病,逐漸成為影響人們眼健康和生活質量的主要障礙。

眼表淚膜疾病已經成為近幾十年來眼科的學科焦點方向之一,相關疑難疾病的機制和診療方法方面有許多問題有待回答。中山大學中山眼科中心眼表淚膜疾病診療平臺運用新技術、新方法,為患者撥開眼前的“迷霧”,為攻克疑難眼表疾病尋求路徑。

 

順應眼健康需求大勢,走差異化發展道路

 

一個學科針對的疾病包含了常見病和疑難罕見疾病,中山眼科中心角膜科眼表淚膜疾病診療平臺的學科建設重點在于常見病和疑難罕見病兩手抓:一方面,順應人民眼健康需求大勢,對干眼等常見眼表淚膜病建立優質診療規范;另一方面,走差異化發展道路,充分利用病源相對集中的優勢,在眼科學國家重點實驗室和臨床研究中心平臺上努力攻克疑難罕見眼表疾病,并培養后備人才,實現學科的可持續發展。

眼表淚膜疾病的概念在20世紀80年代才被提出,但已經成為當代眼科新興的學科熱點和難點方向,創辦于2003年的《眼表》雜志(The Ocular Surface)目前已成為眼科最具影響力的雜志之一,就是很好的例證。

在角膜眼表領域,與各種現代不良生活方式和情緒壓力相關的干眼、過敏等眼表疾病顯著增加,且呈年輕化趨勢,成為影響眼健康的主要疾病。

干眼是全球性問題,發病率高、病程遷延,破壞視覺和生活質量,嚴重者可致盲。在我國,據估計至少有3億干眼患者。

 

 黃挺教授(左二)、梁凌毅教授(左一)和顧建軍教授(左四)為患者會診

 

袁進教授針對干眼診斷標準客觀性和精確性不高的臨床瓶頸,在創新眼科成像及分析技術上取得重要突破,建立了針對眼表微血管、瞼板腺功能、角膜上皮損傷的智能量化評估系統,建立了干眼診斷評價新指標,申請發明專利4項,并成功完成診斷軟件和設備的臨床轉化,以及向國際眼科企業的逆向技術輸出。

袁進教授和梁凌毅教授共同參與了亞洲干眼定義和干眼分類共識的編寫,提出了有別于西方人群、能反映亞洲患者特點的干眼定義和分類標準;并作為執筆人分別起草了最新中國干眼診斷共識、干眼治療共識,為建立和推廣干眼診療的規范化、標準化貢獻了我們的經驗。

 

 

眼表綜合分析儀——光影之下的干眼非接觸檢查手段

 

王智崇教授研發了淚道阻塞治療的系列新器械和新方法,獲得多項發明專利并成功實現臨床轉化,提出了被英國眼科雜志譽為治療淚道阻塞的“第三種”療法;并提出干眼慢病管理的具體流程建議。

此外,中山眼科中心角膜科眼表淚膜疾病診療平臺建立了人眼表微生物組數據庫,并探討了眼表微生物組的變化規律及其與眼表疾病的關系。

眼燒傷是災難性致盲眼病,尤其在發展中國家,傳統方法療效不理想,羊膜移植手術是目前廣泛開展的減輕炎癥、減少穿孔、促進愈合的手術。

王智崇教授研發的無縫線羊膜固定裝置可取代傳統手術羊膜移植,并可減少患者的眼球穿孔率和致盲率,為這一眼科急重癥提供了新的簡便有效的治療手段。周世有教授將抗新生血管藥物應用于因化學傷而發生嚴重角膜新生血管的病例,改善了這類患者的預后。顧建軍教授開展的脫細胞真皮原位重建眼瞼,保住了許多因為重度眼燒傷眼瞼缺損導致角膜暴露、繼發溶解的眼球。

骨髓移植及造血干細胞移植后的眼移植物抗宿主病是難治性眼表疾病。隨著造血干細胞移植的大量開展,以及治療水平提高,患者生存期延長,該病逐漸成為眼表淚膜疾病領域的一塊“硬骨頭”?;颊叱S谐掷m的干眼,重者可發生角膜潰瘍和穿孔,傳統治療方法效果不理想。

中山眼科中心眼表淚膜疾病診療平臺梁凌毅教授與廣東省開展造血干細胞移植的幾個主要單位建立了順暢的轉診途徑,組建了該病診療小組。團隊采用淚點栓塞、局部和全身免疫抑制劑、血清等促上皮修復劑、瞼板腺按摩熱療等個體化治療方法,改善了患者的眼表情況,提高了視功能。

 

 

治療瞼板腺功能障礙的新式武器——眼部 “按摩神器”熱脈動和脈沖光治療系統

 

各種難治性眼表淚膜疾病的最終結局是角膜混濁或穿孔,往往伴有遷延的眼表免疫性炎癥,傳統的角膜移植失敗率高。眼表淚膜疾病診療平臺對這些疾病不斷探索新藥和手術治療新方法。陳家祺老院長研發的局部他克莫司滴眼液和正在研發中的新型局部免疫抑制劑,為眼表疾病抗炎治療提供了新選擇;成分角膜移植和人工角膜移植,為終末期眼表淚膜疾病導致的角膜盲患者帶來復明希望。

中山眼科中心眼表淚膜疾病診療平臺倡導醫教研融合,將每個特殊病例作為教學與研究的案例,強調在這些病例診療過程中形成具有啟示性的臨床經驗。平臺近年來已經在臨床醫學四大期刊中的新英格蘭醫學雜志和英國醫學雜志發表臨床病例6篇,將臨床診療心得與國際同行分享交流。

 

創新:發展學科,技術為先

 

臨床是科研的源泉、動力和實踐途徑,而科研是臨床的助推器和創新支持。利用前沿技術回答學科關鍵科學問題、開展高水平臨床研究是學科發展的核心。

在面對疑難罕見眼表疾病時,我們一方面利用大國人口基數大的優勢,總結疑難罕見病特點,形成有啟示性的臨床經驗。另一方面充分利用中山大學中山眼科醫院資源,借助臨床研究中心開展系統縝密的臨床研究,依托國家重點實驗室平臺,充分利用新興技術,如第三代高通量測序研究疑難罕見疾病的病理及分子機制。

三代高通量測序及作為新一代測序技術,能深度發掘傳統培養技術所無法鑒別的微生物種類,在明確眼表潛在致病性微生物方面,具有不可比擬的優勢,短時間內即可做出準確診斷,揪出致病“元兇”。本團隊將新興技術與臨床問題緊密結合,對疑難罕見病的診斷能力大大提升。

結合此技術,團隊還致力于繪制眼表疾病人群與健康人群的眼微生物譜,探討眼表微生物群的變化規律及其與眼表疾病的相關性。目前,已經建立了1200多例樣本的眼表微生物組數據庫,繪制了不同地區、年齡和性別的健康人群眼表微生物構成,為后續開展各種疾病的微生物組研究提供了參考。

此外,團隊中生物信息學基礎成員還著手構建眼表單細胞測序平臺,明確疾病狀態下眼表各細胞類型的時空改變模式,精準的單細胞基因組分析可以挖掘潛在的致病和治療靶點,并對差異化宿主特征精確描寫,使得眼表個體化診治成為可能。

在中山眼科中心創新眼病診療工程技術中心和臨床研究中心的平臺支持下,袁進教授研發的眼表微血管和瞼板腺定量測量技術,為干眼的客觀診斷提供了新的指標,該技術和軟件實現了臨床轉化。周世有教授在眼科影像學診斷眼表疾病方面開展了系列研究,為眼表淚膜參數的定量評估提供了大量重要參考。

梁凌毅教授發現了眼表蠕形螨異常寄生是導致干眼和眼表炎癥的重要因素,圍繞蠕形螨與眼表菌群失衡和臨床特征開展的一系列基礎和臨床研究,研究結果被國際眼表疾病指南引用。

眼表角膜燒傷導致的角膜溶解、角膜新生血管和眼表衰竭是患者失明和角膜移植失敗的主要原因。王智崇教授研發的無縫線固定羊膜裝置、周世有教授開展的局部注射抗新生血管藥物、黃挺和顧建軍教授參與的國產人工角膜移植的多中心研究,均為因化學傷等嚴重的眼表淚膜疾病患者提供了改善預后的新思路。

 

臨床:為患者撥開眼前“迷霧”

 

追尋“迷霧”背后的真相

深圳的19歲的小姑娘苗苗(化名)剛從外周血造血干細胞移植的風暴中走向平靜,可在近半年又突然迎來了一場“迷霧”,左眼視物模糊,視力在短短半年之內持續下降到0.4。

因眼移植物抗宿主病為造血干細胞移植術后常見眼部并發癥,苗苗做了一系列檢查。然而,這并非根源所在。左眼的炎癥表現,提示著一個未知的原因正推動著這場迷霧的發生。

眼移植物抗宿主病小組接診苗苗之后,認為炎癥或感染均不能排除。然而,局部抗炎、抗生素治療效果欠佳。

非移植物抗宿主病眼部并發癥并不常見,其中,眼部感染占重要地位。根據患者的病史及眼部表現,考慮病毒感染的可能性大,但內源性真菌感染亦不能排除。

苗苗眼前的迷霧持續存在,如何追尋“真兇”致病病原體,予以正確有效的治療,是醫生和苗苗共同面臨的難題。為了進一步明確診斷,我們決定簡單的在局麻下進行前房穿刺術,取房水送檢炎癥因子,同時應用先進的三代高通量測序行病原學檢查。

終于,新技術幫了大忙!血樣和眼內房水樣本的宏基因組測序顯示,有高拷貝數的人巨細胞病毒及人類多瘤病毒1核酸序列。結合臨床表現,可基本明確病毒的混合感染為迷霧后的“真兇”。

至此,診斷基本明確,苗苗得的是罕見的眼部人巨細胞病毒及人類多瘤病毒1混合感染,這兩種病毒主要使免疫功能低下的患者致病。苗苗為造血干細胞移植術后患者,長期全身應用激素及免疫抑制劑,處于免疫功能低下狀態。

經過針對性抗病毒抗炎治療2周后,苗苗左眼的視力從0.4恢復到1.0。

 

 “血色風暴”后又見光明

江西的14歲男孩健?。ɑ┰诳此破椒€的造血干細胞移植后,生活卻不盡如人意。這兩年他雙眼視力急劇下降,旁人看上去,健健的雙眼被一層“紅肉”遮擋,雙眼視力從正常水平逐漸下降到只能勉強看見眼前有手指晃動。

眼移植物抗宿主病是造血干細胞移植術后的常見并發癥之一。我們在門診接診健健后,認為這場免疫風暴難以避免,完善相關診斷后,明確為雙眼眼移植物抗宿主病,雙眼角膜緣干細胞功能障礙。但如何幫助他度過這一場血色風暴成了難題。目前,世界范圍內暫無公認療效良好的治療方法。

“血色風暴”帶來了眼前的黑暗,嚴重影響了健健的日常生活及學習。團隊根據健健雙眼的特征性改變,考慮應用其造血干細胞移植術的供體——健健親姐姐的角膜緣干細胞進行手術治療,試圖以此解決他雙眼角膜緣干細胞缺乏,以及角膜緣組織移植術后有高排斥風險的問題。

 

角膜共聚焦顯微鏡檢查——黑白微觀結構中尋病因蛛絲馬跡

 

和健健的家長充分解釋病情之后,他們接受了這一治療方案,決定與我們共同努力抵抗這一場血色風暴。適量的角膜緣干細胞取材并不會對健健的胞姐雙眼造成傷害。因此,團隊先后對健健的雙眼行角膜緣干細胞移植術。

令人驚喜的是,健健雙眼病情逐漸平穩,纖維血管增殖膜未再生長,迎來了希望的曙光。為了進一步提高視力,團隊后續為健健進行了深板層角膜移植手術。由于長期全身應用激素,逐漸出現的雙眼激素性白內障對健健的視力造成了一定影響。因此,還先后對健健的雙眼行白內障超聲乳化聯合人工晶體植入術,摘除了混濁的晶體并植入人工晶體,術后恢復良好。

健健度過了這場血色風暴,現在雙眼視力基本恢復正常的他,又再次快樂地背起書包,回到課堂上了。

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